Le pilier épigénétique

Si vous souhaitez aller plus loin

Fusion des termes épigénèse et génétique, épigénétique signifie littéralement « ce qui est au-dessus de la génétique. Son père officiel est un biologiste britannique, Conrad Waddington. En 1942, il fut le premier à réunir ces deux mondes à travers une nouvelle hypothèse. Selon lui, le développement de l’embryon ferait appel à des réseaux d’interactions entre les gènes pouvant évoluer au cours du temps.

L’épigénétique, au sens contemporain du terme, est une science très récente. Elle consiste à définir et à analyser les modifications réversibles, mais héritables, de l’information génétique. En clair, l’épigénétique analyse les effets de l’environnement sur la façon dont vos gènes vont s’exprimer¹. En 2003, près de 450 chercheurs issus de plus de trente laboratoires internationaux se sont regroupés autour du projet ENCODE pour explorer les abysses du mystère de l’ADN. Ils ont notamment mis en évidence, que ce n’est pas 2%, mais plus de 80% de l’ADN qui s’avère actif. Ce fut une véritable révolution pour la communauté scientifique. Cette dernière avait en effet jusqu’à alors dénigré la part non codante de l’ADN (pas moins de 98% de l’information), au point de la qualifier de Junk DNA ou ADN poubelle. A bien y réfléchir, comment pourrait-on imaginer qu’une machinerie aussi formidable mais si complexe que la cellule puisse assurer la vie biologique avec à peine quelques pourcents de l’information génétique et que le reste ne serait que futilité superficielle…  Cette part d’ADN non codante représente en réalité des millions d’interrupteurs (4 millions ont été identifiés jusqu’à présent) en charge d’activer ou de réprimer les gènes issus des 2% d’ADN codant.  C’est un peu comme si vous disposiez d’un scotch que vous pourriez coller ou décoller sur un gène pour lui permettre ou non de s’exprimer. Il existe quatre mécanismes épigénétiques : la méthylation de l’ADN, l’acétylation des ribosomes, les microARN non codants et la modification de la chromatine. En d’autres termes, très peu de choses sont écrites, (presque) tout est évolutif.  

Vous rappelez-vous la collection de livres : Le livre dont vous êtes le héros ? Pour ma part, je les ai adorés, pour ne pas dire dévorés. Dès la première page, il nous est demandé de choisir entre plusieurs options, chacune engendrant un scénario différent. En fonction de notre décision, nous orientons le destin de l’histoire. Au détour d’une ruelle, elle pouvait tout autant s’arrêter brutalement que se traduire par la découverte d’un repas, d’une bourse d’or ou par une aide précieuse d’un habitant du village permettant de terminer l’aventure avec brio. Cette collection m’a passionné pendant de nombreuses années de mon enfance. Ce n’est toutefois que bien plus tard que j’ai compris le parallèle qu’il en est de même pour notre santé. Nous sommes bel et bien le principal héros de notre santé. Peu importe ce à quoi nous allons être confronté, le chemin que nous décidons de prendre influence le devenir de notre santé. L’information génétique n’est pas un simple livre à l’histoire figée, depuis la première lettre du premier mot de la première page jusqu’au dernier mot de la conclusion. Nous possédons un plan détaillé fourni par vos parents (l’ADN et les empreintes épigénétiques) et nous sommes responsables (c’est bien le terme, responsables) du roman que nous décidons d’écrire. Nous avons entre les mains un pouvoir extraordinaire, celui de faire évoluer l’histoire selon nos propres choix, en fonction notamment de ce que nous mangeons (l’alimentation et les contaminants environnementaux), de la façon dont nous bougeons (l’activité physique) et dont nous pensons (la gestion des émotions, à laquelle on peut rajouter la qualité du sommeil).  Mais, alors, quelle différence avec une mutation ? La réponse est simple. Une mutation est irréversible alors qu’une modification épigénétique peut ne pas l’être. Ces modifications peuvent en effet persister pendant plusieurs générations même si le facteur qui les a induits a disparu entre temps.  Se pose également une autre question : ces modifications épigénétiques sont-elles transmises à la génération suivante ? La réponse va dépendre des cellules concernées, notamment de la lignée germinale. Normalement, chaque gamète subit une forme de reset, une remise à zéro du système destiné à garantir la transmission des gènes et uniquement des gènes. Chez la souris, l’entrée des cellules germinales dans les ébauches gonadiques vers le 10ième jour de gestation, déclenche un effacement du niveau de méthylation de 60 à 7%². Plus de la moitié des marques épigénétiques que vont créer les parents lors de leur existence va être ainsi effacée. Toutefois, certaines empreintes restantes peuvent quand même se transmettre aux générations suivantes, en particulier lorsqu’elles touchent non pas les cellules germinales, mais les micro-ARN présents dans le sperme de l’homme^3,4. Il s’agit d’ailleurs d’un des mécanismes expliquant les effets des perturbateurs endocriniens sur les descendances. Plusieurs études ont par exemple mis en évidence qu’une exposition importante d’un rat femelle au fongicide vinclozoline (aux effets anti-androgéniques) génère une anomalie de la spermatogénèse chez le mâle pendant 3 générations^5-7.

Alimentation et épigénétique  

Les effets épigénétiques de l’alimentation sont aujourd’hui bien établis. Une des études les plus connues a été menée il y a désormais plus de 10 ans, en 2007, par des chercheurs de l’université d’Amsterdam¹¹. A la fin de la Seconde Guerre mondiale, plusieurs provinces du Pays-Bas furent affamées à la suite d’un blocus organisé par l’Allemagne nazie. Les femmes enceintes ont alors accouché de bébés dont le poids de naissance anormalement bas a majoré les risques d’obésité et de diabète de type 2 à l’âge adulte. Une telle situation est logique au regard des effets d’une dénutrition majeure sur le développement du fœtus pendant la grossesse. Toutefois, lorsque ces bébés sont à leur tour devenus des parents, les mères ont donné naissance à des bébés présentant eux-aussi une obésité anormale, plus de 40 ans après événement initial. Il a fallu attendre la troisième génération pour que les descendants retrouvent une tendance similaire à l’ensemble de la population. Par la suite, une étude a pu mettre en évidence qu’un état de famine in utero réduit le nombre de groupements méthyles associés au gène responsable de l’IGF-2, un facteur de croissance¹². En 2018, une autre étude publiée par une équipe de l’université de Leiden aux Pays-Bas a confirmé ces résultats. Elle a identifié, chez 422 enfants conçus pendant une période de famine, une modification du niveau de méthylation de plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme de base comparativement à des enfants n’ayant pas été exposés à une dénutrition maternelle. Autre exemple, celui des abeilles. Savez-vous ce qui différencie la reine de l’ouvrière ? Leur alimentation. L’ADN d’une abeille est constituée d’environ 10 000 gènes, dont 560 présentent des niveaux de méthylation différents entre les deux types d’abeilles. A partir de la même information génétique, la reine et l’ouvrière vont être promises à un destin totalement différent. Alors que la larve d’abeille nourrie à la gelée royale est vouée à devenir une reine fertile vivant entre 3 et 5 ans, celle nourrie au pollen connaitra une vie d’ouvrière, stérile et vivant à peine 5 semaines. Cette différence s’explique notamment par la suppression, via la gelée royale, d’une enzyme responsable d’une méthylation accrue (l’ADN méthyle-transférase)¹³. Les études utilisant les abeilles comme terrain expérimental pour comprendre les mécanismes épigénétiques sont nombreuses et caractéristiques^14-18. La façon dont ces enzymes ciblent spécifiquement les zones impliquées dans la méthylation (les cytosines), parmi dix millions de possibilités différentes, demeure toutefois encore méconnue. Autre exemple, toujours chez la souris. Une étude parue en 2010 dans la revue Cell a mis en évidence une augmentation du taux de cholestérol et des lipides sanguins dans la lignée dont les grands-parents mâles avaient reçu un alimentation carencée en protéines¹⁹. De tels résultats ont été confirmés chez l’homme. Une étude menée en Suède en 2018 a identifié une augmentation des risques de mortalité par cancer chez les hommes dont les grands-pères ont été dénutris au cours de leur adolescence²⁰. Une autre étude, également Suédoise, réalisée auprès des habitants de Överkalix quelques années plus tôt en 2014, avait déjà obtenu des résultats similaires²¹. Selon les auteurs, une dénutrition pendant l’adolescence du grand-père augmente les risques de mortalité de 67% chez les petits enfants à l’âge adulte. Les risques d’insulino-résistance semblent également majorés chez des enfants dont le père a généré un diabète de type 2 du fait d’une alimentation inadaptée, toujours via des mécanismes épigénétiques²². Ils pourraient même être multipliés par 4²³ et associés à une baisse de l’espérance de vie de 6 ans²⁴ si le grand-père reçoit une alimentation déficitaire en protéines. Les exemples d’études ayant mis en évidence des conséquences de comportements nutritionnels parentaux sur la santé des descendances sont nombreux^25-30.

Acides gras et épigénétique

Les acides gras polyinsaturés sont désormais reconnus comme des modulateurs de la méthylation de l’ADN³¹ et dans une moindre mesure des micro-ARN³². Une étude a été réalisée auprès de 185 membres des Yup’ik d’Alaska, reconnus pour leur alimentation riche en oméga 3 à longue chaîne (EPA et DHA)³³. Les auteurs ont pu extraire une analyse statistique du niveau de méthylation à partir des gènes impliqués dans l’homéostasie des cellules immunitaires. Il en ressort une corrélation entre la consommation d’oméga 3 et le niveau de méthylation dans 78% des associations significatives. L’influence d’une supplémentation en oméga 3 (entre 2,3 et 3g par jour, notamment en DHA) sur le niveau de méthylation de différentes cellules immunitaires a également été rapportée par plusieurs études^34,35. Autre exemple, le tabagisme. Ce dernier est reconnu pour exercer des effets délétères, y compris au niveau épigénétique. Toutefois, une supplémentation en DHA (400 mg/j) chez des femmes enceintes fumeuses semblerait atténuer ses conséquences (ce qui ne constitue bien sûr un argument pour promouvoir la cigarette)³⁶.

L’acide oléique (un oméga 9 abondant dans l’huile d’olive, les noisettes et les avocats) semble également agir de manière positive sur la méthylation³⁷.

A l’inverse, l’excès d’acide arachidonique (oméga 6) intervient quant à lui de manière délétère en exerçant des effets inverses à ceux de l’EPA et du DHA.

Les acides gras trans génèrent eux aussi un effet négatif³⁸.

Enfin, une corrélation entre les taux de lipides sanguins (triglycérides, cholestérol HDL et LDL) et le niveau de méthylation des gènes codant pour des régulateurs clés du métabolisme des lipides a été identifiée³⁹. En clair, la concentration en lipides sanguins semble impliquée dans l’expression des gènes, pouvant ainsi expliquer en partie les risques cardiovasculaires en cas de déséquilibre.

Micronutriments et épigénétique

Le statut en micronutriments est un des principaux facteurs régulant les mécanismes épigénétiques. Prenons un exemple bien connu du monde scientifique, le cas des souris dites agouti. Le terme agouti désigne un gène impliqué dans la couleur du pelage des souris. Certaines d’entre elles possèdent un pelage jaune. Elles présentent alors un risque plus important de développer une obésité, un diabète ou encore certains cancers. D’autres souris, bien que possédant la même version du gène impliqué, présentent quant à elles un pelage brun et une susceptibilité moindre aux maladies évoquées. Chez ces souris, le gène agouti est éteint. La seule différence pouvant expliquer une telle différence se situe dans le statut nutritionnel. Si l’on propose aux souris au pelage jaune une supplémentation alimentaire en folates (également connue sous le terme de vitamine B9 et dont nous parlerons beaucoup par la suite), en vitamine B12, en choline et en bétaïne, celles-ci deviennent marrons et voient les risques cités augmenter, y compris chez les deux générations suivantes^40-42. A l’inverse, une supplémentation maternelle en folates limite les risques d’obésité des générations suivantes⁴³. Revenons aux humaines.  Une étude menée par une équipe Anglaise auprès de femmes habitant en Gambie est intéressante. Elle met en évidence les effets du statut nutritionnel pendant la grossesse sur les risques de malformations des nouveau-nés. Les femmes enceintes pendant la saison des pluies (de Juillet à Septembre), lorsque les légumes feuilles sont les plus abondants, présentent un statut nutritionnel plus important en folates (13 marqueurs nutritionnels avaient été étudiés) et leurs enfants développent alors moins de risques de malformations comparativement aux femmes tombant enceintes au cours de la saison sèche (Février à Avril)⁴⁴. Les risques d’un défaut de méthylation au cours de la grossesse sont d’ailleurs bien connus. Au moment de l’arrivée d’un heureux évènement il est très fréquent que la toute jeune maman se voit proposer une supplémentation en acide folique, la forme synthétique de la vitamine B9. L’objectif de cet apport est d’assurer une méthylation efficace du fœtus. Une carence en folates augmente en effet, et de manière significative, les risques de défaut de fermeture du tube neural, également connu sous le nom de spina bifida et correspondant à un développement incomplet de la colonne vertébrale du fœtus. Il en est de même concernant les risques de survenue d’une fente palatine, plus connue sous le terme de bec de lièvre. Ces troubles sont de plus d’autant plus fréquents que la maman ne consomme pas suffisamment de méthionine au cours de la grossesse, un acide aminé fortement impliqué dans le mécanisme de méthylation. Une simple supplémentation en vitamine B9 à hauteur de 400 µg par jour suffit à réduire fortement ces risques. Il est toutefois important de débuter cette supplémentation dès la programmation de la grossesse, la méthylation étant en effet particulièrement active au cours des 4 à 6 premières semaines de grossesse, soit la période au cours de laquelle la future maman ne savait pas encore qu’elle était enceinte… La supplémentation n’a bien entendu pas pour vocation à remplacer les apports alimentaires. Les légumes feuilles (expliquant le terme folates à partir de foliaires) tels que les choux, les salades, la mâche ou encore les épinards sont particulièrement riches en vitamine B9. Les fruits et légumes le sont d’une manière générale. Toutefois, il s’agit d’une vitamine très sensible. Sa teneur peut être fortement dégradée pendant le stockage ou en cas de cuisson importante, légitimement le recours à une supplémentation, notamment chez les faibles consommateurs de fruits et légumes. Les femmes fumeuses, ayant consommé de fortes quantités d’alcool et/ou sous traitement médicamenteux voient par ailleurs leurs besoins augmenter. A noter que la forme de supplémentation est importante, les méthylfolates étant à privilégier à l’acide folique car près de 10% des femmes caucasiennes ne peuvent pas transformer l’acide folique en méthylfolates du fait de leur génétique. Par ailleurs, lorsque vous présentez un risque cardiovasculaire, votre médecin peut vous faire doser votre concentration plasmatique en homocystéine. Il s’agit d’une molécule dont un taux élevé (qualifié d’hyper-homocystéinémie dans le jargon médical) traduit un risque cardiovasculaire majoré. Bénéficier d’un statut optimal en cofacteurs de la méthylation est alors essentiel pour optimiser la prévention. En effet, au-delà des folates, plusieurs micronutriments garantissent une régulation optimale de la méthylation, notamment les vitamines C, E, B2, B3 B6 et B12, le zinc, la méthionine et la choline.

De nombreux composés végétaux peuvent également exercer des effets épigénétiques, à l’image des polyphénols^45,46. Développer la spécificité de chaque micronutriment justifierait l’écriture d’un livre à part entière^47-50. En synthèse, voici donc les principaux actifs végétaux impliqués :

Composés végétaux modifiant l’expression épigénétique

La disponibilité énergétique et la nature des métabolites associés modifie également les marques épigénétiques⁵¹. Ces mécanismes peuvent par exemple expliquer les effets spécifiques du régime cétogène, de la restriction calorique⁵² ou du jeûne via l’autophagie⁵³.

Le butyrate

Lorsque vous consommez des fibres alimentaires, vous alimentez la flore intestinale dite de fermentation, à savoir le microbiote capable de dégrader ces résidus glucidiques en acides gras à chaîne courte et notamment en butyrate. Il est aujourd’hui très bien établi que ce butyrate exerce des effets particulièrement positifs pour la santé, notamment via des mécanismes épigénétiques⁵⁴. Au-delà du butyrate, de nombreux acides gras issus de l’ensemble du microbiote semblent impliqués dans les marques épigénétiques⁵⁵. La conclusion est donc simple : prenez soin de votre microbiote en consommant des fibres !

Microbiote et épigénétique

Nous ne cessons de découvrir les liens étroits existant entre le microbiote et la santé humaine. L’influence des bactéries intestinales est multifactorielle, mais elle s’explique en partie par l’épigénétique. Je viens par exemple de développer les effets du butyrate, mais l’histoire ne s’arrête pas là. Chez la souris, l’expression des gènes des cellules de la muqueuse intestinal est modulée par des stimulus microbiens¹. De nombreuses études mettent désormais en avant les liens existant entre épigénétique et cancer colorectal⁵⁸ ou maladies inflammatoires chroniques^56,57,59,60, y compris dans le cadre de la maladie de Crohn⁶¹. A l’heure actuelle, il est toutefois encore difficile de déterminer précisément l’ensemble des composants du microbiote intestinal influençant ces marques épigénétiques, même s’ils apparaissent déjà très nombreux : acides gras à chaine courte, vitamines (B1, B2, B5, B6, B7, B9, B12, choline, equol, TMAO, ammoniaque, acides gras conjugués, etc.⁵⁵. Pour aller plus loin : découvrez mon article sur l’équilibre intestinal.

Inflammation de bas-grade et épigénétique

De manière générale, les interactions entre les composants alimentaires et les mécanismes épigénétiques influencent la réponse inflammatoire et peuvent, à ce titre, protéger ou prédisposer un individu à de nombreuses maladies liées à l’âge⁴⁷. La méthylation de l’ADN augmente naturellement avec l’âge mais est accélérée par l’inflammation chronique. L’expression de cette réponse inflammatoire peut toutefois varier de manière importante d’un individu à l’autre même si les origines nutritionnelles de la perturbation sont similaires. C’est ce qui fait d’ailleurs toute la complexité et la richesse de l’épigénétique. Il en résulte toutefois toujours un vieillissement accéléré de l’ADN, des mitochondries et des voies énergétiques associées⁶², notamment du fait d’un stress oxydatif chronique⁶³.

La période d’exposition aux facteurs épigénétiques (préconception, in utero, jeune enfance, période pré-pubertaire, vie adulte, etc.) est également un élément déterminant les risques sur la santé et le maintien d’une inflammation chronique⁶⁴. De récentes études ont démontré un lien fort entre l’augmentation de l’IMC et la méthylation de l’ADN. Le seul facteur expliquant ce lien est l’inflammation chronique^65-68.

Développer l’intégralité des mécanismes expliquant les liens entre l’épigénétique et les maladies de civilisation pourrait toutefois devenir vite lourd à digérer, même s’ils sont bien établis^69,70,71. Je me contenterai donc ici de vous lister, de manière non exhaustive, les principales pathologies pour lesquelles ont été mis en évidence une altération d’ordre épigénétique : diabète de type 1⁷², 2⁷³ et gestationnel⁷⁴, obésité⁷⁵, cancer⁷⁶, maladie de Parkinson⁷⁷, Alzheimer⁷⁸ et autres maladies neurodégénératives⁷⁹, maladies auto-immunes^60,80-82, maladies inflammatoires chroniques, maladies cardiovasculaires⁸³ ou encore maladies inflammatoires articulaires^84,85.

Les métaux lourds et les contaminants environnementaux

Ils ont eux aussi impliqués dans des processus épigénétiques. La plupart de leurs effets génèrent d’ailleurs des marques épigénétiques : augmentation du stress oxydatif, disponibilité des groupements méthyle, activité des enzymes méthyltransférases, inflammation de bas-grade, perturbation endocrinienne ou encore altération de la division cellulaire. Les gènes impliqués peuvent également être très différents, ils ont fait l’objet de nombreuses revues systématiques pour mettre en évidence leurs impacts négatifs sur la santé^{86,87,88,89,90,91}. Il a par exemple été démontré que l’arsenic exerçait des effets délétères sur l’ensemble des gènes⁹², en particulier p16 et p53⁹³, que le chrome intervenait sur le gène p16, les polluants organiques persistants (POPs) sur les gènes ALU et LINE1⁸⁶ à l’origine d’une augmentation de la cancérogénèse⁹⁴. Le méthylmercure altère le développement cognitif chez l’enfant⁹⁵ et la dépression chez la souris⁹⁶. Le cadmium exerce des effets sur certains sites génétiques (îlot CpG) impliqués dans le développement du nourrisson et sur des gènes favorisant la cancérogénèse (p16)⁹⁷. Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) génèrent une hyperméthylation^98,99. Le Bisphénol A (BPA) et l’arsenic créent des empreintes épigénétiques favorisant le cancer du sein¹⁰⁰. Le BPA semble altérer, via l’épigénétique, les fonctions reproductrices chez l’homme¹⁰¹ comme chez la femme¹⁰² et le niveau de méthylation chez le jeune enfant¹⁰³. Le DDT n’est pas épargné. Il augmente les perturbations endocriniennes in utero par les trois principaux mécanismes épigénétiques¹⁰⁴, comme le BPA d’ailleurs, entraînant notamment une augmentation du risque d’obésité¹⁰⁵. Le Vinclozolin induit des modifications épigénétiques transgénérationnelles en agissant sur les cellules germinales masculines¹⁰⁶. En 2015, une équipe dirigée par le Dr Wang a par exemple réussi à quantifier les effets de la pollution de l’eau de Bohai Bay en Chine sur les modifications épigénétiques¹⁰⁷. Et la liste pourrait malheureusement ainsi se poursuivre longtemps…

Par ailleurs, au-delà de l’alimentation, les deux autres piliers du trépied de la santé, à savoir l’activité physique et la gestion des émotions (et dans laquelle on peut inclure par extension la qualité du sommeil) sont eux aussi des leviers épigénétiques majeurs.

Activité physique et épigénétique

Plusieurs revues systématiques ont cherché à recenser l’ensemble des effets épigénétiques de l’activité physique sur la prévention des maladies de civilisations^108,109. Comme pour l’alimentation, le mouvement musculaire agit positivement sur les trois principaux mécanismes épigénétiques. 12 semaines d’activité à faible intensité permettent par exemple de réduire positivement la méthylation globale des cellules immunitaires chez des sujets âgés¹¹⁰, d’inhiber certains gènes spécifiques au cancer¹¹¹, à la fonte musculaire¹¹² et à la schizophrénie en modifiant les histones¹¹³. Elle module également l’activité de plus de 100 micro-ARN impliqués dans la cancérogénèse¹¹⁴, les maladies métaboliques comme les maladies cardiovasculaires¹¹⁵ ou encore le diabète de type 2¹¹⁶. Au même titre que l’état nutritionnel, le niveau d’activité physique des parents module la santé de leur descendance¹¹⁷.

Le diabète de type 2 et l’obésité font partie des pathologies les plus concernées par les effets épigénétiques de l’activité physique¹¹⁸. Une étude menée en 2013 en Suède auprès de 30 hommes, initialement inactifs et se mettant à pratiquer deux séances d’activité physique par semaine pendant 6 mois, ont vu l’activité de plus de 7 000 de leurs gènes se modifier, dont 39 sont impliqués directement dans l’apparition du diabète de type 2 et de l’obésité¹¹⁹. L’activité physique régule également le métabolisme énergétique. Il a notamment été démontré que le niveau de PGC-1α, un gène régulateur des fonctions des mitochondries particulièrement important, est dépendant du niveau d’activité physique¹²⁰. Lorsque ce taux est important, les fibres musculaires sont capables de s’adapter positivement à l’exercice et le niveau d’inflammation chronique baisse. Inversement, un faible taux de PGC-1α génère une inflammation chronique de bas-grade, constatée par exemple chez les personnes obèses et/ou sédentaires¹²¹. Il existe bien d’autres gènes régulés par l’activité physique selon des mécanismes épigénétiques et impliqués dans les maladies métaboliques (notamment TFAM, PPARD, PPARG 1α et PDK4).

L’effort de type aérobie modifie de manière dose-dépendante non seulement les niveaux de méthylation globale de l’ADN mais aussi le niveau de méthylation des promoteurs spécifiques impliqués dans les maladies métaboliques, en particulier dans le diabète de type 2. Une étude menée par le Dr Denham et ses collaborateurs a mis en évidence, chez 12 hommes en bonne santé ayant réalisé 4 semaines d’entraînement de type sprint (haute intensité répétée sur de courtes périodes), une amélioration significative de leur système cardiovasculaire par modifications de micro-ARN¹¹⁵. Après 10 semaines d’entraînement (60 min de natation, 5 fois par semaine), les activités des micro-ARN ont été modulées positivement, prévenant ainsi les conséquences de l’hypertension artérielle¹²². Même le fonctionnement cérébral est impacté par l’activité physique. Bien que la plupart des preuves proviennent encore de modèles animaux, de nombreuses études au cours des dernières années ont en effet montré que la plasticité du système nerveux central est soumise à des régulations épigénétiques induites par l’exercice physique. Bien qu’il soit impossible d’établir la pertinence clinique de ces données, l’équipe du Dr Lavratti a par exemple réussi à démontrer pour la première fois, chez l’homme, une relation entre l’entraînement et les niveaux d’acétylation globale des histones chez les personnes atteintes de maladies neurodégénératives. 90 jours de programme d’exercice combiné (entraînement aérobie et musculaire pendant 1 heure 3 fois par semaine) ont induit des modifications épigénétiques chez des patients schizophrènes (modification des histones H4)¹¹³. Chez la souris, l’exercice régulier favorise l’expression épigénétique du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), un peptide fortement exprimé dans l’hippocampe et essentiel au développement neuronal¹²³. Une autre étude a mis en évidence une  augmentation du profil global de méthylation de l’ADN dans l’hypothalamus de rats soumis régulièrement à de la natation¹²⁴. Malgré ces résultats encourageants, il est toutefois trop tôt pour en extrapoler un protocole d’exercice visant à améliorer le profil épigénétique des individus souffrant ou à risque de maladies neurodégénératives.

Le bénéfice de l’activité physique dans le cadre de la prévention du cancer ou de l’accompagnement des traitements n’est également plus à démontrer. Elle joue en toute logique un rôle épigénétique majeur. Depuis plus d’une décennie, il a été démontré que l’activité physique chronique réduit le risque et la mortalité des cancers du sein, colorectal et gastrique en modulant la méthylation de l’ADN^125-131. L’exercice pourrait en effet réduire la méthylation de l’ADN de certains gènes suppresseurs de tumeurs, inhibant ainsi leur progression et augmentant les chances de rémission.

En conclusion, il est important de préciser que la plupart des résultats sont issus d’études incluant peu de personnes. Elles mériteraient d’être reproduites via des essais cliniques scientifiquement plus solides. Les informations sont généralement recueillies sur la base de l’auto-déclaration, par le biais de questionnaires pendant la période d’étude et souvent sans précisions suffisantes sur le type ou la charge d’exercice¹³². Par ailleurs, la plupart des études humaines ne tiennent pas compte des autres facteurs environnementaux, pouvant pourtant exercer un impact significatif sur les mécanismes épigénétiques ou leur interconnexion.

Gestion des émotions et épigénétique

Nous voilà au troisième pilier de la santé épigénétique : la gestion des émotions. De nombreuses auteurs se sont intéressés en particulier aux effets du stress sur les marques épigénétiques et à la possible transmission des comportements parentaux aux générations suivantes. Pour des raisons évidentes d’éthique, ces modèles demeurent expérimentaux et menés chez la souris. Prenons quelques exemples. Des souris ayant reçu des soins attentionnés au cours des huit premiers jours de leur vie deviennent elles-mêmes des mères attentionnées. A l’inverse, les mères n’ayant pas reçu de tels soins développent un comportement anxieux, par ailleurs transmis à leur descendance¹³³. Dans le cadre d’une autre expérimentation, des souriceaux ont bénéficié, lors des 8 premiers jours de vie, de soins par leur mère biologique non-anxieuse. Dans un second temps, ils ont reçu ces mêmes soins mais par une mère de substitution anxieuse. Leur niveau de stress a alors augmenté. Cet état a été associé à une modification de la méthylation des gènes codant pour les récepteurs aux glucocorticoïdes situés dans l’hippocampe, démontrant ainsi un mode de transmission autre que via les cellules germinales²⁷.

Les effets sur la santé du stress vécu pendant la petite enfance sont eux aussi bien établis¹³⁴. Il s’agit en effet d’une période particulière caractérisée par un haut niveau de plasticité neuronale et un développement rapide¹³⁵. Ainsi, les traumatismes vécus pendant la jeune enfance sont particulièrement délétères. Ils peuvent engendrer une altération des circuits de détection des menaces, de régulation émotionnelle et du système de récompense¹³⁶. Concernant la santé physique, les personnes exposées à plusieurs types de traumatismes infantiles présentent un risque accru de mortalité précoce¹³⁷ (leur espérance de vie peut être réduite jusqu’à 20 ans¹³⁸), de maladies cardiovasculaires¹³⁹, de maladies auto-immunes¹⁴⁰, de troubles digestifs, de maladies inflammatoires chroniques intestinales¹⁴¹, de mauvaise santé dentaire¹⁴², d’obésité ou encore de diabète de type 2¹⁴³. Le stress chronique, même à l’âge adulte, est également considéré comme un facteur épigénétique augmentant les risques des pathologies citées précédemment¹⁴⁴, notamment cardio-vasculaires¹⁴⁵ et immunitaires¹³⁷. La survenue des maladies neurodégénératives comme Alzheimer et Parkinson peuvent, elles aussi, être en partie liées à des mécanismes épigénétiques¹⁴⁶. La dépression peut être induite par une perte de plasticité neuronale d’origine épigénétique^147,148, de même que l’autisme¹⁴⁹, les troubles psychiatriques de type schizophrénie ou troubles bipolaires¹⁵⁰.

Le manque de sommeil représente un autre facteur de perturbation épigénétique majeur¹⁵¹, y compris après une seule nuit blanche¹⁵². Les conséquences de la dette chronique de sommeil étant bien établies (obésité, diabète, maladies auto-immunes, maladies cardiovasculaires, hypertension artérielle, troubles de la mémoire par baisse de neuroplasticité, maladies neurodégénératives, dépression, épilepsie, etc.), prendre soin de son sommeil est donc faire acte de bienveillance épigénétique envers votre santé !

En conclusion, les preuves scientifiques lequel l’environnement exerce des effets majeurs sur l’évolution de notre santé sont pléthoriques. L’ensemble des différents facteurs environnementaux auxquels nous sommes confrontés au cours de la vie, y compris intra-utérine, et leurs interactions, sont désormais regroupés sous le concept d’exposome. Introduit en 2005 par le Dr Christopher Wild, épidémiologiste et ancien directeur du CIRC (centre de recherche internationale sur le cancer), l’exposome définit la totalité des expositions aux facteurs environnementaux qu’un individu subit, depuis son développement in utero et jusqu’à la fin de sa vie. J’ai développé ici les enjeux de l’alimentation, de l’activité physique et de la gestion des émotions sur les marques épigénétiques. Bien évidemment, ce ne sont pas les seuls facteurs environnementaux modulant notre santé. Un ouvrage entier est déjà dédié au sujet¹⁵³. Il serait ainsi possible de développer les effets épigénétiques de l’alcool¹⁵⁴ ou encore du tabac¹⁵⁵, en particulier sur les risques de cancer¹⁵⁶ et d’inflammation de bas-grade¹⁵⁷. Une étude a récemment recherché 45 contaminants chez 1 301 enfants issus de 6 pays européens différents âgés de 6 à 12 ans et chez leur mère lorsqu’elles étaient enceintes. Les deux-tiers des molécules ont été retrouvées dans le sang de 90% des participants¹⁵⁸. Le Pr Michael Snyder de l’université de Sanford a publié dans la revue Cell une expérience personnelle particulièrement révélatrice¹⁵⁹. Il a porté pendant près de deux ans un appareil capable de mesurer son niveau d’exposition aux différents contaminants environnementaux. Résultat : il a été en contact avec plus de 40 000 contaminants au cours de cette période.

Anthony Berthou

Sources :

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