Le stress oxydatif

Si vous souhaitez aller plus loin 

Le stress oxydatif, un principe de vie et d’évolution

Le stress oxydant – ou oxydatif – est un processus physiologique indispensable à la vie¹. Utilisée dans le monde de la biologie et de la médecine pour la première fois en 1985, cette expression définit plus précisément un état de déséquilibre entre les attaques issues d’espèces radicalaires oxygénées (ERO) et les capacités de défense dont dispose un organisme². Les ERO, plus connues sous le terme de radicaux libres, sont des espèces chimiques possédant un électron non apparié (également qualifié de célibataire, ça ne s’invente pas !), leur conférant un caractère très instable vis-à-vis des molécules environnantes. C’est un peu comme le jeu de la patate chaude : l’oxygène devenu instable va piquer un électron à son voisin, qui devient instable à son tour et qui va donc faire de même à son autre voisin, et ainsi de suite jusqu’à provoquer un vieillissement accéléré des cellules. Toutefois, la nature ne fait jamais rien au hasard. Si ces molécules sont produites par l’organisme, c’est qu’elles exercent des rôles bénéfiques sur la santé et ce dès les première étapes de la vie³. Savez-vous que les spermatozoïdes percent la membrane de l’ovocyte en utilisant le stress oxydatif ? Prenons un autre exemple, les cellules souches. Celles-ci ont aussi besoin du stress oxydatif pour initier leur différenciation en cellules spécialisées tant au niveau musculaire, qu’adipocytaire, nerveux ou que des gamètes^4-7. A l’inverse, les ERO en excès altèrent le processus de différenciation⁸. C’est également grâce au stress oxydatif que des situations comme le jeûne  ou la restriction glucidique exercent leurs principaux effets bénéfiques^9-11. Mais surtout, sans lui, ni vous ni moi ne vivrions bien longtemps. Face au moindre virus ou bactérie pathogène, nous ne résisterions pas. En effet, votre système immunitaire a besoin de produire des ERO pour détruire les microbes auxquels il est confronté. En cas d’infection, les cellules immunitaires phagocytent l’agent étranger et le bombarde de monoxyde d’azote (NO), de peroxyde d’hydrogène et d’ions hypochlorite^12,13. Elles vont alors produire des radicaux superoxyde (O2•-) à l’origine d’une véritable explosion oxydative de l’agent infectieux phacocyté^14-16. Il en est de même en cas de blessure. Certaines enzymes impliquées dans le processus de l’inflammation comme les cyclo-oxygénases (COX) ou les lipoxygénases (LOX) (qui représentent d’ailleurs les cibles des anti-inflammatoires non stéroïdiens) sont également pourvoyeuses d’ERO. Ces derniers sont indispensables à l’initiation du processus inflammatoire et à l’activation de ce que l’on nomme l’inflammasome NLRP3, afin de permettre la réparation tissulaire^17-21.

Le stress oxydatif ainsi généré doit toutefois resté contrôlé afin d’éviter que les ERO n’exercent des effets délétères, notamment une atteinte mitochondriale trop importante^22,23. A l’inverse, une stimulation insuffisante de ce stress oxydatif, par exemple en cas de supplémentation nutritionnelle inadaptée, peut altérer le processus d’activation et de prolifération de la réponse immunitaire^24,25. Tout est donc encore une fois une question d’équilibre. Une personne en bonne santé, notamment au niveau immunitaire, n’aura aucun intérêt à se supplémenter en antioxydants, bien au contraire, à la différence d’une personne fragilisée pour qui un apport pourra se justifier afin de « calmer le jeu ». Ce mécanisme régulateur pose alors la question de l’intérêt d’apporter des antioxydants à un individu immunodéprimé, pouvant accroitre la difficulté pour celui-ci de se défendre efficacement en cas d’infections²⁶. Pour autant, son état de dépression immunitaire peut s’expliquer en partie par un stress oxydatif chronique et un déficit en antioxydants. C’est pourquoi il est indispensable de définir une stratégie nutritionnelle personnalisée, en particulier en cas de supplémentation en composés spécifiques aux effets antioxydants.

Il existe une autre source majeure de radicaux libres au sein de votre organisme, vos centrales nucléaires. En transformant les nutriments en énergie, les mitochondries produisent en effet d’incroyables quantités de radicaux libres. D’autres molécules pro-oxydantes peuvent être produites, comme les radicaux peroxyle ou hydroxyperoxyle impliqués dans la peroxydation des acides gras et la déstabilisation des membranes cellulaires.

Autre pourvoyeur d’ERO, votre foie. Pour dénaturer les molécules xénobiotiques auxquelles vous êtes confronté(e) chaque jour, le foie s’appuie sur le principe du stress oxydatif. Il attaque en effet littéralement les molécules étrangères afin de les dénaturer et les rendre ainsi inactives, avant de les solubiliser pour les éliminer par les reins. Les cytochromes P450 (pour rappel les enzymes à l’origine de la dénaturation des molécules dans le foie, voir article dédié au pilier Xénobiotiques), assurent également l’oxydation de nombreux composés autres que les xénobiotiques comme les hormones stéroïdes, la vitamine D ou encore les acides gras insaturés.

Les peroxysomes sont des petits organiques ne contenant pas de matériel génétique et aux rôles multiples. Ils permettent notamment de dégrader les acides gras par oxydation (ce que l’on nomme la béta-oxydation), de fabriquer les acides biliaires ou encore de dégrader les protéines et tous les déchets présents dans le cytoplasme (on pourrait les considérer comme les éboueurs des cellules en quelque sorte). Or, pour assurer leurs rôles, ils génèrent un stress oxydatif important, notamment en produisant du peroxyde d’hydrogène (plus connu sous le terme d’eau oxygénée) qui va être utilisé par une enzyme clé, la catalase. Nous en reparlerons. Et je pourrais ainsi poursuivre la liste des pourvoyeurs de stress oxydatif dans l’organisme, à travers de nombreux autres exemples, à l’image de la xanthine oxydase éliminant les purines.

Une question d’équilibre

Comme vous l’avez certainement compris depuis le début de ce livre, la vie repose sur le principe d’équilibre cellulaire, l’homéostasie, à savoir le maintien d’une balance entre les sollicitations nécessaires à l’évolution des espèces, les stress cellulaires, et la capacité à se protéger des dommages collatéraux des ERO par des systèmes de protection efficients. Considéré dès 1956 par le Pr Harman comme à l’origine du veillissement²⁷, le stress oxydatif apparait en réalité davantage comme un mécanisme régulateur complexe et vital bien plus que le simple responsable de l’altération des structures cellulaires^28,29. D’ailleurs, une surexpression des enzymes antioxydantes n’apparait pas comme un facteur de protection supplémentaire contre le vieillissement³⁰. Pour autant, lorsque les capacités de contrôle du stress oxydatif sont dépassées, soit parce les systèmes de défense sont insuffisants, soit car les agresseurs sont trop puissants ou trop nombreux, la situation peut rapidement se compliquer. Ces fameuses espèces radicalaires oxygénées, notamment le peroxyde d’hydrogène, s’attaquent en effet à l’ensemble des structures cellulaires. Il en résulte alors :

• Une attaque de l’ADN. Les ERO peuvent altérer l’ADN de nombreuses façons : en cassant le double brin qui caractérise cette molécule, en dégradant les bases ou en générant des mutations³¹. Il s’agit du mécanisme central à l’origine de la cancérogenèse mais aussi du vieillissement et des maladies neurodégénératives, cardiovasculaires ou encore auto-immunes^1,32,33.

• Atteinte des protéines. Les espèces radicalaires peuvent dénaturer les protéines en les fragmentant. Il en résulte une perte de fonctions de ces protéines.

• Atteinte des lipides. Les ERO peuvent attaquer les acides gras et produire ce que l’on nomme une peroxydation lipidique. Les acides gras polyinsaturés y sont particulièrement sensibles, comme les oméga 3. Les lipoprotéines, en particulier les LDL, sont des molécules très sensibles à l’oxydation. Leur attaque par les ERO est d’ailleurs à l’origine de la formation des LDL oxydées.

• Glucose et stress oxydatif. Un terme est connu des personnes diabétiques : la glycation. Il s’agit d’un mécanisme à l’origine d’une altération des protéines lorsque le taux plasmatique de glucose est élevé. Les composés résultant de cette réaction sont nommés des produits avancés de la glycation (AGE)³⁴ et sont aujourd’hui reconnus comme étant au cœur des complications vasculaires du diabète³⁵.  La réaction de Maillard est une réaction faisant appel à ce mécanisme de glycation et bien connue des cuisiniers car c’est elle qui permet de donner une saveur caractéristique à la viande grillée, à la croûte du pain ou encore au caramel (voir mon article sur les corps de Maillard).

Pour renforcer ses défenses en cas de stress oxydatif majeur, l’organisme va initier des modifications épigénétiques. En d’autres termes, les ERO peuvent agir comme de véritables messagers cellulaires intervenant sur différentes voies de régulation de l’expression des gènes^36-39. Le stress oxydatif peut donc être considéré sous un angle positif, à savoir comme un moyen utilisé par les cellules pour s’adapter aux effets de l’environnement, à condition que ce stress demeure modéré. Nous retrouvons à nouveau le principe de l’hormèse évoqué dans l’article sur l’inflammation positive. Les ERO peuvent être considérés comme des messagers de la réponse inflammatoire.

Comment l’environnement vous expose-t-il au stress oxydatif ?

Ultra-violets et stress oxydatif. Les rayonnements du soleil, mais aussi les rayons X et gamma, sont de puissants initiateurs de stress oxydatif⁴⁰. Ils provoquent d’ailleurs ce fameux teint halé, le bronzage, voire un coup de soleil si le stress oxydatif a été trop important du fait d’une exposition massive⁴¹.

La fumée de cigarette. Selon une revue systématique du Dr Pryor, chaque bouffée de cigarette équivaut à 1014 radicaux libres apportés par le goudron et 1015 par la fumée.

Les métaux lourds. Les ions métalliques à l’état libre comme le fer et le cuivre sont de très puissants pro-oxydants. On peut également citer le cadmium, le mercure, le nickel, le plomb, le chrome, le vanadium ou encore l’arsenic⁴².

L’alcool. Comme je l’ai évoqué dans le chapitre dédié au pilier mitochondrial, un des principaux mécanismes expliquant la toxicité de l’éthanol est justement son effet pro-oxydatif⁴³, notamment envers les mitochondries neuronales⁴⁴, hépatiques (expliquant la cirrhose) et cardiaques^44,45.

Les médicaments. La toxicité de certains médicaments peut être provoquée par un stress oxydatif majeur, notamment au niveau du foie, des reins, du système cardiovasculaire et du système nerveux⁴⁶. La doxorubicine (un antibiotique utilisé en chimiothérapie) est par exemple à l’origine d’une toxicité cardiaque⁴⁷, l’azythromycine (un autre antibiotique) génère quant à lui une toxicité cardiaque, neuronale et musculaire⁴⁸, le diclofenac (anti-inflammatoire) touche les reins et le foie⁴⁹, la cysplatine (anticancéreux) les reins⁵⁰, le paracétamol le foie^51,52 et la chlorpromazine (antipsychotique) la peau⁵³. Cette liste n’est malheureusement pas exhaustive.

Les biocides. Un des principes d’action des biocides est justement de générer un stress oxydatif majeur⁵⁴, surtout pour altérer le fonctionnement des mitochondries. C’est par exemple le cas du  diquat, du DDT et du paraquat^55-59, mais aussi du pyrèthre (un insecticide naturel issu d’une plante vivace, le pyrèthre de Dalmatie, dont des traces peuvent être retrouvées dans le foie, les reins, le cerveau et les globules rouges)^60-63, des composés organophosphorés^64-67 ou encore du chloryrifos^68,69. Une étude menée auprès d’agriculteurs de l’Oregon a mis en évidence un taux de 8-OHdG (un marqueur de dommage oxydatif de l’ADN) 8,5 fois plus élevé que dans la population contrôle⁷⁰. C’est une des raisons expliquant les effets cancérogènes de certains biocides^71-74.

Les polluants. De nombreux polluants autres que les biocides exercent leurs effets délétères par des dommages oxydatifs, à l’image des PCB^75-77, dioxines^78-80, bisphénols A, F et S^81-87, mais aussi d’édulcorants (aspartam^88,89, sucralose^90,91), d’additifs comme le polysorbate ^80,92,93, de nanoparticules^94,95 et notamment du dioxyde de titane^96-99.

La dette de sommeil. Une dette de sommeil, en particulier dans sa phase paradoxale, augmente le niveau de stress oxydatif dans l’hippocampe, le thalamus et l’hypothalamus¹⁰⁰. Dès 1994, le Pr Reimund émit l’hypothèse qu’un des principaux rôles du sommeil consisterait à réparer les dommages oxydatifs générés au cours de la phase d’éveil^101,100. Les études apparaissent toutefois contradictoires^102-106. L’explication se trouverait dans la récurrence de dette de sommeil : alors que chez l’animal un manque de sommeil ponctuel a plutôt tendance à renforçer l’activité antioxydante de l’organisme dans un objectif adaptatif, une dette chronique quant à elle affaiblit progressivement la protection antioxydante^107,108. Un niveau élevé de stress oxydatif semblerait même agir comme un inducteur du sommeil dans le but de lancer le processus de réparation des dommages cellulaires. A l’inverse, une quantité modérée d’ERO favoriserait l’état de veille^109,110,26.

Les émotions. Des ERO sont ainsi produits en permanence par les quelques 86 billions (86 000 milliards) de neurones aux conséquences multiples sur le fonctionnement cérébral^111,112. Ils jouent par exemple un rôle essentiel au développement et à la régénération neuronal^113,114, mais aussi à la régulation des neuromédiateurs^115,116. Un stress oxydatif chronique peut toutefois altérer la communication et l’intégrité de la membrane des neurones, voire leur mort¹¹⁷. Les mécanismes de certains antidépresseurs s’appuient d’ailleurs sur la réduction des dommages oxydatifs^118-122.

L’activité physique. Elle permet d’améliorer, tant au niveau quantitatif que qualitatif, les systèmes de réparation induits par les dommages oxydatifs et le niveau de protection antioxydante. Cette adaptation positive est permise grâce à la stimulation de la biogénèse mitochondriale via des mécanismes épigénétiques. Lorsqu’ils demeurent contrôlés, les ERO peuvent donc être considérés comme des inducteurs de l’adaptation à l’effort^123-125, y compris pour favoriser le développement de la force¹²⁶ et ce de manière dose-dépendante. Une telle capacité d’adaptation aurait d’ailleurs contribué, selon de nombreux auteurs, à l’évolution de l’homme au cours des derniers millions d’années^127-129. En clair, vous avez besoin de stress oxydatif pour améliorer vos performances.

Le stress oxydatif est étroitement lié à l’inflammation de bas-grade et je vous invite à en découvrir les mécanismes dédiés au chapitre dédié au pilier correspondant. Les principales conséquences d’un stress oxydatif majeur et chronique sont multiples : cancer^130,131, maladies cardiovasculaires^132-134, diabète de type 2^135-137, maladies neurologiques^138,139, polyarthrite rhumatoïde^140-142, maladies auto-immunes^143,144, DMLA (Dégénérescence Maculaire Liée à l’Age)^145,146, cataracte^147,148, arthrose^149-151, ostéoporose^152,153 ou encore vieillissement cutané^154,155 (les fameuses rides mais aussi les taches brunes ou nævus).

Comment réguler le stress oxydatif ?

En introduction, il est important de comprendre qu’il existe deux moyens principaux pour vous protéger du stress oxydatif. Vous disposez nos seulement de vos propres systèmes de défense, ce sont en quelque sorte vos pompiers intérieurs, mais aussi de brigades extérieures, les antioxydants végétaux.

Les systèmes de protection endogène

Les cellules disposent de nombreux pompiers, valeureux et efficaces. Il peut s’agir d’enzymes, que l’on nomme catalase, SOD et GPX, ou de molécules spécifiques :

• La catalase

• Les glutathion peroxydases (GPx). La famille des GPx (il en existe cinq différentes) est la première des deux principales enzymes antioxydantes dépendantes du statut nutritionnel. Elle a en effet besoin de sélénium pour assurer ses fonctions et fait appel à un composé central dans la gestion du stress oxydatif, le glutathion.

• Les super oxydes dysmutases (SOD). Il s’agit de la première ligne de défense contre le stress oxydatif. Au nombre de trois, les SOD sont dépendant du zinc, du cuivre et du manganèse.

• Le glutathion. 

• L’acide alpha-lipoïque.

• Le Coenzyme Q10.

• L’acide urique. Il est souvent considéré comme un composé néfaste pour la santé du fait de sa responsabilité dans l’apparition des crises de goutte, notamment car il est le produit terminal principal du métabolisme des purines chez l’homme. Il représente pourtant un allier particulièrement puissant pour se protéger du stress oxydatif dès lors que sa concentration sanguine reste physiologique¹⁷².

Lorsque le stress oxydatif est modéré et les mitochondries fonctionnelles, les enzymes endogènes sont en mesure d’accroitre leur activité, tant en termes d’efficacité que de nombre et ce afin d’assurer une protection optimisée. C’est le principe de l’hormèse si fréquemment évoqué et permettant à l’organisme d’améliorer son fonctionnement. Néanmoins, un tel mécanisme possède ses limites. Aussi efficient soit-il, il n’est pas à lui seul suffisant pour neutraliser les ERO auxquelles est soumis l’organisme au quotidien, d’autant plus si le stress oxydatif est important et/ou chronique, ou s’il existe des déficits dans les minéraux indispensables au bon fonctionnement des enzymes (zinc, cuivre, manganèse et/ou sélénium). C’est alors qu’entrent en scène les antioxydants végétaux¹⁷³.

Je vous invite donc désormais à découvrir mon article Comment optimiser votre statut en antioxydants ?

Anthony Berthou

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