Le TMAO est-il responsable des risques cardiovasculaires ?

Si vous êtes sensibilisé(e) aux enjeux nutritionnels actuels, vous en avez certainement déjà entendu parler. Le TMAO (triméthylamine-N-oxyde) est un métabolite particulièrement impliqué dans les risques cardiovasculaires au regard des études de la dernière décennie^1–9. Il pourrait en effet augmenter les risques d’AVC, de diabète de type 2, d’Alzheimer, de stéatose hépatique et de mortalité^10–12. Mais qu’en est-il vraiment ?

Le TMAO : un déchet bactérien

Le TMAO est un produit d’oxydation issu du foie à partir d’un composé synthétisé par les bactéries du microbiote intestinal, le TMA, lui-même métabolisé à partir de molécules alimentaires comme la choline, la phosphatidylcholine ou encore la L-carnitine. La concentration plasmatique en TMAO dépend donc fortement de la nature du microbiote intestinal. Ce dernier influerait de l’ordre de 3 à 4 fois plus les taux sanguins de TMAO comparativement à l’alimentation¹³. La suppression du microbiote chez la souris, stoppe par exemple la production de TMAO et réduit fortement les risques d’athérosclérose².

Il s’agit en quelque sorte d’un « déchet bactérien » issu de l’utilisation de ces nutriments, pris en charge par le foie avant d’être éliminé via les reins. L’état des fonctions rénales est d’ailleurs important à considérer lorsque l’on évalue les risques cardiovasculaires en lien avec un taux sanguin élevé de TMAO^14–16. Ce dernier peut contribuer à l’augmentation des risques d’insuffisance rénale et de mortalité associée¹⁵.

Cause ou conséquence du risque cardiovasculaire ?

Une concentration élevée en TMAO induit une mobilisation de macrophages en charge de l’éliminer, donc une inflammation de bas-grade. Une étude réalisée auprès de 1 800 patients à risque cardiovasculaire a mis en évidence que les taux plasmatiques de choline, de betaïne et de L-carnitine étaient tous associés à une augmentation du risque de plaque d’athérome, indépendamment des taux de triglycérides, de glycémie à jeun ou des lipoprotéines². L’enzyme à l’origine de sa synthèse à partir des trimethylamines, la FMO3 (flavin mono-oxygénase 3), est régulée par un récepteur désormais bien connu, FXR¹⁴. L’équipe du Dr Koeth a mis en évidence qu’une supplémentation en carnitine ou en TMAO réduisait la quantité d’acides biliaires chez la souris, induisant ainsi une altération du signal FXR à l’origine d’une augmentation des risques métaboliques³.

Chez l’animal, le TMAO semble également altérer le signal du calcium au sein des plaquettes sanguines, favorisant ainsi le risque prothrombotique⁸. Selon une autre étude considérant plus de 4 000 individus, le risque est 2,5 fois plus important pour le quartile possédant le taux de TMAO le plus élevé⁴. Le risque de mortalité était multiplié par 2,7 selon l’analyse des taux de 935 patients à risques¹⁷. Il apparaît donc logique que le TMAO soit considéré comme un marqueur prédictif de fragilité coronarienne et d’instabilité de la plaque d’athérome^18,19.

Le taux de TMAO augmentant avec l’âge, ce dernier peut toutefois être considéré comme un facteur de confusion potentiel²⁰.  Par ailleurs, les mécanismes exacts demeurent encore méconnus, une étude ayant par exemple relevé un effet plutôt protecteur du TMAO²¹. Ce dernier possède en effet des propriétés stabilisatrices pour les protéines et les cellules exposées à une pression osmotique ou hydrostatique, comme dans le cas d’une hypertension artérielle par exemple. Selon certaines études menées récemment chez l’animal, le TMAO apparaît d’ailleurs protecteur en cas d’hypertension ou d’insuffisance cardiaque^22,23. La présence de TMAO pourrait permettre de compenser les effets de ces pressions constatées lors des maladies cardiovasculaires : un taux élevé de TMAO résulterait donc d’un mécanisme adaptatif protecteur, résultant d’une dysbiose, et non à l’origine du risque²⁴.

L’alimentation est-elle en cause dans l’augmentation des taux de TMAO ?

Comparativement à une alimentation de type méditerranéenne ou végétarienne, une consommation importante de viande est bien associée à des concentrations sanguines plus élevées en TMAO³. Une alimentation végétarienne ne génère à l’inverse pas d’augmentation significative des taux de TMAO^3,25. La consommation de crucifères permet par ailleurs de mieux réguler l’activité l’enzyme à l’origine de la transformation de TMA en TMAO. Les œufs quant à eux, bien que riches en choline, n’induisent pas d’augmentation significative du niveau plasmatique de TMAO même à hauteur d’une consommation de 3 unités par jour^26–28. Remplacer les œufs du petit déjeuner par des céréales n’a d’ailleurs aucun effet sur les taux plasmatiques²⁹. 

Point plus surprenant, le poisson contient naturellement du TMA et du TMAO bien assimilés par l’organisme (>50%) dans des quantités plus importantes que celles générées par le microbiote à partir de la choline de l’œuf ou de la carnitine de la viande^4,30.  Les concentrations urinaires et plasmatiques en TMAO sont d’ailleurs environ 50 à 60 fois plus élevées après la consommation de poisson comparativement à des œufs ou à du bœuf³¹. Le poisson est pourtant considéré comme un aliment protecteur au niveau cardiovasculaire, ce qui peut apparaitre comme une situation contradictoire de prime abord³². Enfin, une supplémentation en L-carnitine pendant six mois induit bien une augmentation plasmatique du TMAO, mais pas des risques cardiovasculaires associés³³.

La réflexion autour du TMAO ne déroge pas à la règle : la vision binaire de la nutrition ne fonctionne pas non plus dans ce cas. Vous pouvez donc continuer à manger des œufs sans craindre d’augmenter votre risque cardiovasculaire par élévation du taux de TMAO. Prendre soin de votre microbiote sera par contre, une démarche protectrice pour votre cœur et plus globalement pour votre santé. Je vous invite à découvrir votre indice d’équilibre intestinal en réalisant votre bilan nutritionnel EvoNutri.

Anthony Berthou

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Sources :

(1) Dumas, M.-E.; Barton, R. H.; Toye, A.; Cloarec, O.; Blancher, C.; Rothwell, A.; Fearnside, J.; Tatoud, R.; Blanc, V.; Lindon, J. C.; Mitchell, S. C.; Holmes, E.; McCarthy, M. I.; Scott, J.; Gauguier, D.; Nicholson, J. K. Metabolic Profiling Reveals a Contribution of Gut Microbiota to Fatty Liver Phenotype in Insulin-Resistant Mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103 (33), 12511–12516. https://doi.org/10.1073/pnas.0601056103.

(2) Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B. J.; Koeth, R.; Levison, B. S.; Dugar, B.; Feldstein, A. E.; Britt, E. B.; Fu, X.; Chung, Y.-M.; Wu, Y.; Schauer, P.; Smith, J. D.; Allayee, H.; Tang, W. H. W.; DiDonato, J. A.; Lusis, A. J.; Hazen, S. L. Gut Flora Metabolism of Phosphatidylcholine Promotes Cardiovascular Disease. Nature 2011, 472 (7341), 57–63. https://doi.org/10.1038/nature09922.

(3) Koeth, R. A.; Wang, Z.; Levison, B. S.; Buffa, J. A.; Org, E.; Sheehy, B. T.; Britt, E. B.; Fu, X.; Wu, Y.; Li, L.; Smith, J. D.; DiDonato, J. A.; Chen, J.; Li, H.; Wu, G. D.; Lewis, J. D.; Warrier, M.; Brown, J. M.; Krauss, R. M.; Tang, W. H. W.; Bushman, F. D.; Lusis, A. J.; Hazen, S. L. Intestinal Microbiota Metabolism of L-Carnitine, a Nutrient in Red Meat, Promotes Atherosclerosis. Nat. Med. 2013, 19 (5), 576–585. https://doi.org/10.1038/nm.3145.

(4) Tang, W. H. W.; Wang, Z.; Levison, B. S.; Koeth, R. A.; Britt, E. B.; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, S. L. Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk. N. Engl. J. Med. 2013, 368 (17), 1575–1584. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1109400.

(5) Tang, W. H. W.; Hazen, S. L. The Contributory Role of Gut Microbiota in Cardiovascular Disease. J. Clin. Invest. 2014, 124 (10), 4204–4211. https://doi.org/10.1172/JCI72331.

(6) Koeth, R. A.; Levison, B. S.; Culley, M. K.; Buffa, J. A.; Wang, Z.; Gregory, J. C.; Org, E.; Wu, Y.; Li, L.; Smith, J. D.; Wilson Tang, W. H.; DiDonato, J. A.; Lusis, A. J.; Hazen, S. L. γ–Butyrobetaine Is a pro-Atherogenic Intermediate in Gut Microbial Metabolism of L-Carnitine to TMAO. Cell Metab. 2014, 20 (5), 799–812. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.10.006.

(7) Seldin, M. M.; Meng, Y.; Qi, H.; Zhu, W.; Wang, Z.; Hazen, S. L.; Lusis, A. J.; Shih, D. M. Trimethylamine N‐Oxide Promotes Vascular Inflammation Through Signaling of Mitogen‐Activated Protein Kinase and Nuclear Factor‐κB. J. Am. Heart Assoc. Cardiovasc. Cerebrovasc. Dis. 2016, 5 (2). https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002767.

(8) Zhu, W.; Gregory, J. C.; Org, E.; Buffa, J. A.; Gupta, N.; Wang, Z.; Li, L.; Fu, X.; Wu, Y.; Mehrabian, M.; Sartor, R. B.; McIntyre, T. M.; Silverstein, R. L.; Tang, W. H. W.; DiDonato, J. A.; Brown, J. M.; Lusis, A. J.; Hazen, S. L. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell 2016, 165 (1), 111–124. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.011.

(9) De Filippis, F.; Pellegrini, N.; Vannini, L.; Jeffery, I. B.; La Storia, A.; Laghi, L.; Serrazanetti, D. I.; Di Cagno, R.; Ferrocino, I.; Lazzi, C.; Turroni, S.; Cocolin, L.; Brigidi, P.; Neviani, E.; Gobbetti, M.; O’Toole, P. W.; Ercolini, D. High-Level Adherence to a Mediterranean Diet Beneficially Impacts the Gut Microbiota and Associated Metabolome. Gut 2016, 65 (11), 1812–1821. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309957.

(10) Schiattarella, G. G.; Sannino, A.; Toscano, E.; Giugliano, G.; Gargiulo, G.; Franzone, A.; Trimarco, B.; Esposito, G.; Perrino, C. Gut Microbe-Generated Metabolite Trimethylamine-N-Oxide as Cardiovascular Risk Biomarker: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis. Eur. Heart J. 2017, 38 (39), 2948–2956. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx342.

(11) Kanitsoraphan, C.; Rattanawong, P.; Charoensri, S.; Senthong, V. Trimethylamine N-Oxide and Risk of Cardiovascular Disease and Mortality. Curr. Nutr. Rep. 2018, 7 (4), 207–213. https://doi.org/10.1007/s13668-018-0252-z.

(12) Liang, Z.; Dong, Z.; Guo, M.; Shen, Z.; Yin, D.; Hu, S.; Hai, X. Trimethylamine N-Oxide as a Risk Marker for Ischemic Stroke in Patients with Atrial Fibrillation. J. Biochem. Mol. Toxicol. 2019, 33 (2), e22246. https://doi.org/10.1002/jbt.22246.

(13) Zhang, A. Q.; Mitchell, S. C.; Smith, R. L. Dietary Precursors of Trimethylamine in Man: A Pilot Study. Food Chem. Toxicol. 1999, 37 (5), 515–520. https://doi.org/10.1016/S0278-6915(99)00028-9.

(14) Bennett, B. J.; de Aguiar Vallim, T. Q.; Wang, Z.; Shih, D. M.; Meng, Y.; Gregory, J.; Allayee, H.; Lee, R.; Graham, M.; Crooke, R.; Edwards, P. A.; Hazen, S. L.; Lusis, A. J. Trimethylamine-N-Oxide, a Metabolite Associated with Atherosclerosis, Exhibits Complex Genetic and Dietary Regulation. Cell Metab. 2013, 17 (1), 49–60. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.12.011.

(15) Tang, W. H. W.; Wang, Z.; Kennedy, D. J.; Wu, Y.; Buffa, J. A.; Agatisa-Boyle, B.; Li, X. S.; Levison, B. S.; Hazen, S. L. Gut Microbiota-Dependent Trimethylamine N-Oxide (TMAO) Pathway Contributes to Both Development of Renal Insufficiency and Mortality Risk in Chronic Kidney Disease. Circ. Res. 2015, 116 (3), 448–455. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.305360.

(16) Mueller, D. M.; Allenspach, M.; Othman, A.; Saely, C. H.; Muendlein, A.; Vonbank, A.; Drexel, H.; von Eckardstein, A. Plasma Levels of Trimethylamine-N-Oxide Are Confounded by Impaired Kidney Function and Poor Metabolic Control. Atherosclerosis 2015, 243 (2), 638–644. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.10.091.

(17) Senthong, V.; Wang, Z.; Fan, Y.; Wu, Y.; Hazen, S. L.; Tang, W. H. W. Trimethylamine N-Oxide and Mortality Risk in Patients With Peripheral Artery Disease. J. Am. Heart Assoc. 2016, 5 (10). https://doi.org/10.1161/JAHA.116.004237.

(18) Li, X. S.; Obeid, S.; Klingenberg, R.; Gencer, B.; Mach, F.; Räber, L.; Windecker, S.; Rodondi, N.; Nanchen, D.; Muller, O.; Miranda, M. X.; Matter, C. M.; Wu, Y.; Li, L.; Wang, Z.; Alamri, H. S.; Gogonea, V.; Chung, Y.-M.; Tang, W. H. W.; Hazen, S. L.; Lüscher, T. F. Gut Microbiota-Dependent Trimethylamine N-Oxide in Acute Coronary Syndromes: A Prognostic Marker for Incident Cardiovascular Events beyond Traditional Risk Factors. Eur. Heart J. 2017, 38 (11), 814–824. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw582.

(19) Haghikia, A.; Li, X. S.; Liman, T. G.; Bledau, N.; Schmidt, D.; Zimmermann, F.; Kränkel, N.; Widera, C.; Sonnenschein, K.; Haghikia, A.; Weissenborn, K.; Fraccarollo, D.; Heimesaat, M. M.; Bauersachs, J.; Wang, Z.; Zhu, W.; Bavendiek, U.; Hazen, S. L.; Endres, M.; Landmesser, U. Gut Microbiota-Dependent Trimethylamine N-Oxide Predicts Risk of Cardiovascular Events in Patients With Stroke and Is Related to Proinflammatory Monocytes. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2018, 38 (9), 2225–2235. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.118.311023.

(20) Wang, Z.; Levison, B. S.; Hazen, J. E.; Donahue, L.; Li, X.-M.; Hazen, S. L. Measurement of Trimethylamine-N-Oxide by Stable Isotope Dilution Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry. Anal. Biochem. 2014, 455, 35–40. https://doi.org/10.1016/j.ab.2014.03.016.

(21) Collins, H. L.; Drazul-Schrader, D.; Sulpizio, A. C.; Koster, P. D.; Williamson, Y.; Adelman, S. J.; Owen, K.; Sanli, T.; Bellamine, A. L-Carnitine Intake and High Trimethylamine N-Oxide Plasma Levels Correlate with Low Aortic Lesions in ApoE(-/-) Transgenic Mice Expressing CETP. Atherosclerosis 2016, 244, 29–37. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.10.108.

(22) Bielinska, K.; Radkowski, M.; Grochowska, M.; Perlejewski, K.; Huc, T.; Jaworska, K.; Motooka, D.; Nakamura, S.; Ufnal, M. High Salt Intake Increases Plasma Trimethylamine N-Oxide (TMAO) Concentration and Produces Gut Dysbiosis in Rats. Nutr. Burbank Los Angel. Cty. Calif 2018, 54, 33–39. https://doi.org/10.1016/j.nut.2018.03.004.

(23) Huc, T.; Drapala, A.; Gawrys, M.; Konop, M.; Bielinska, K.; Zaorska, E.; Samborowska, E.; Wyczalkowska-Tomasik, A.; Pączek, L.; Dadlez, M.; Ufnal, M. Chronic, Low-Dose TMAO Treatment Reduces Diastolic Dysfunction and Heart Fibrosis in Hypertensive Rats. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2018, 315 (6), H1805–H1820. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00536.2018.

(24) Ufnal, M.; Nowiński, A. Is Increased Plasma TMAO a Compensatory Response to Hydrostatic and Osmotic Stress in Cardiovascular Diseases? Med. Hypotheses 2019, 130, 109271. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2019.109271.

(25) do Rosario, V. A.; Fernandes, R.; Trindade, E. B. S. de M. Vegetarian Diets and Gut Microbiota: Important Shifts in Markers of Metabolism and Cardiovascular Disease. Nutr. Rev. 2016, 74 (7), 444–454. https://doi.org/10.1093/nutrit/nuw012.

(26) Blesso, C. Egg Phospholipids and Cardiovascular Health. Nutrients 2015, 7 (4), 2731–2747. https://doi.org/10.3390/nu7042731.

(27) DiMarco, D. M.; Missimer, A.; Murillo, A. G.; Lemos, B. S.; Malysheva, O. V.; Caudill, M. A.; Blesso, C. N.; Fernandez, M. L. Intake of up to 3 Eggs/Day Increases HDL Cholesterol and Plasma Choline While Plasma Trimethylamine-N-Oxide Is Unchanged in a Healthy Population. Lipids 2017, 52 (3), 255–263. https://doi.org/10.1007/s11745-017-4230-9.

(28) Geiker, N. R. W.; Larsen, M. L.; Dyerberg, J.; Stender, S.; Astrup, A. Egg Consumption, Cardiovascular Diseases and Type 2 Diabetes. Eur. J. Clin. Nutr. 2018, 72 (1), 44–56. https://doi.org/10.1038/ejcn.2017.153.

(29) Missimer, A.; Fernandez, M. L.; DiMarco, D. M.; Norris, G. H.; Blesso, C. N.; Murillo, A. G.; Vergara-Jimenez, M.; Lemos, B. S.; Medina-Vera, I.; Malysheva, O. V.; Caudill, M. A. Compared to an Oatmeal Breakfast, Two Eggs/Day Increased Plasma Carotenoids and Choline without Increasing Trimethyl Amine N-Oxide Concentrations. J. Am. Coll. Nutr. 2018, 37 (2), 140–148. https://doi.org/10.1080/07315724.2017.1365026.

(30) Landfald, B.; Valeur, J.; Berstad, A.; Raa, J. Microbial Trimethylamine-N-Oxide as a Disease Marker: Something Fishy? Microb. Ecol. Health Dis. 2017, 28 (1), 1327309. https://doi.org/10.1080/16512235.2017.1327309.

(31) Cho, C. E.; Taesuwan, S.; Malysheva, O. V.; Bender, E.; Tulchinsky, N. F.; Yan, J.; Sutter, J. L.; Caudill, M. A. Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) Response to Animal Source Foods Varies among Healthy Young Men and Is Influenced by Their Gut Microbiota Composition: A Randomized Controlled Trial. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61 (1). https://doi.org/10.1002/mnfr.201600324.

(32) He, K.; Song, Y.; Daviglus, M. L.; Liu, K.; Van Horn, L.; Dyer, A. R.; Greenland, P. Accumulated Evidence on Fish Consumption and Coronary Heart Disease Mortality: A Meta-Analysis of Cohort Studies. Circulation 2004, 109 (22), 2705–2711. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000132503.19410.6B.

(33) Samulak, J. J.; Sawicka, A. K.; Hartmane, D.; Grinberga, S.; Pugovics, O.; Lysiak-Szydlowska, W.; Olek, R. A. L-Carnitine Supplementation Increases Trimethylamine-N-Oxide but Not Markers of Atherosclerosis in Healthy Aged Women. Ann. Nutr. Metab. 2019, 74 (1), 11–17. https://doi.org/10.1159/000495037.

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